Nueva esperanza para los diabéticos: la inmunoterapia que retrasa la DM 1 pasa de promesa a realidad

Teplizumab, autorizado en EUUU, demora dos años el debut de la enfermedad en personas de alto riesgo, lo que mejora su calidad de vida y evita complicaciones.

Mientras que el abanico de fármacos para diabetes tipo 2 no ha dejado de crecer en los últimos tiempos, hasta ahora la única terapia disponible en diabetes tipo 1 ha sido la insulina. En Estados Unidos (EEUU) ya está disponible un nuevo tratamiento bien distinto: teplizumab, una inmunoterapia capaz de retrasar dos años el inicio de la enfermedad en pacientes considerados de alto riesgo. Llegará a Europa en 2024 según la consultora Clarivate, y será el primero, pero probablemente no el último inmunoterápico que ponga freno a la enfermedad.

La agencia americana FDA dio luz verde en noviembre a teplizumab (Tzield), de la biotecnológica Provention Bio, que tiene un acuerdo de copromoción con Sanofi para EEUU. Este anticuerpo monoclonal se dirige a CD3, molécula presente en los linfocitos T involucrados en el desarrollo de la enfermedad, y frena la destrucción de células beta productoras de insulina. Está indicado en niños a partir de 8 años y adultos considerados de alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 1.

Vial de teplizumab

 La inmunoterapia no evita el desarrollo de la diabetes, pero se acerca a este objetivo ambicioso. Los expertos consultados por este medio coinciden en que es una noticia de gran relevancia: “Supone un hito en la investigación y el tratamiento de esta enfermedad”, en palabras de Eduard Montanya, director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Médicas Asociadas (Ciberdem) y jefe de la Sección de Diabetes del Hospital de Bellvitge. “Aunque su impacto inicial puede ser limitado, por primera vez se dispone de un tratamiento capaz de modificar el curso de la diabetes tipo 1”.

La aprobación americana se basa en un ensayo de fase II publicado en The New England Journal of Medicine en 76 participantes considerados de alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 1; todos ellos con un familiar de primer grado con la enfermedad, dos o más autoanticuerpos en sangre y disglicemia. De estos, 55 tenían entre 8 y 18 años.

En este estudio retrasó la aparición de la enfermedad dos años en un 70% de los participantes, “lo que nos sugiere que el impacto clínico con este fármaco y en estas condiciones sería moderado”, comprende la experta de la  Sociedad Española de Diabetes (SED) Marta Vives-Pi, que es jefa de la Unidad de Inmunología de la Diabetes del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) y directora científica de la spin-off Ahead Therapeutics.

“Este hecho es relevante, ya que es una terapia pionera que demuestra que se puede frenar la autoinmunidad mediante inmunoterapia, preservando temporalmente las células beta remanentes, y para cualquier persona en fase preclínica, especialmente los niños, el retraso del diagnóstico incide en la calidad de vida y en las futuras complicaciones secundarias”, explica la investigadora.

Retrasar entre uno y tres años el debut de la enfermedad “es muy importante en niños preadolescentes”, abunda la investigadora Iria Gómez Touriño, del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (Cimus) de la Universidad de Santiago de Compostela. “Se ha demostrado que este tiempo extra para que el páncreas crezca hasta el tamaño adulto conduce a un diagnóstico más benigno y reduce la progresión de la enfermedad a largo plazo”.

Asimismo, indica que el fármaco reduce el riesgo de cetoacidosis diabética y complicaciones a largo plazo en personas con riesgo de padecer diabetes tipo 1. “Por lo tanto, el impacto clínico es enorme, especialmente en las expectativas de calidad de vida”.

Riesgos

Como contrapartida, es una inmunoterapia sistémica que se asocia a linfopenia, un incremento de infecciones y reagudización de procesos infecciosos latentes. “A otro nivel puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad y cuadros sistémicos producidos por el síndrome de liberación de citoquinas”, advierte el director científico del Ciberdem.

Como sucede con otros biológicos como los anti-TNF, Vives-Pi comprende que habrá que vigilar su perfil de inmunogenicidad y si se generan anticuerpos anti-teplizumab tras su administración, lo que pueden ocasionar una pérdida de eficacia y efectos adversos.

Otro inconveniente de esta terapia es que para su administración requiere una infusión intravenosa diaria durante 14 días consecutivos. En el ensayo la infusión se administraba durante 30 minutos y después el paciente se quedaba dos horas en observación.

Identificación de los candidatos

Pero un reto mayor será identificar a las personas de riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Los expertos lo consideran factible entre los familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 1 ya que, según indica Montonya, la determinación de anticuerpos y la práctica de una sobrecarga oral de glucosa son fácilmente realizables.

Otra cuestión el resto de la población general. “Hasta un 90% de nuevos casos de diabetes tipo 1 se dan en personas que no tienen familiares afectos, por lo que sería necesario también identificar a estas personas, lo que sí que plantea retos que no están aún resueltos”, expone el experto.

Sin la puesta en marcha de cribados en población general, la administración del fármaco a personas candidatas “puede quedar a reducida a casos individuales”, coincide la investigadora del Cimus.

Gómez Touriño señala ejemplos en los que fijarse, como el estudio ELSA en Reino Unido, que busca cribar a cribar 20.000 niños de edades comprendidas entre los 3 y los 13 años y evaluar su riesgo de padecer diabetes tipo 1. Mientras, en Europa, el consorcio público-privado Innodia ofrece la posibilidad a familiares de pacientes con diabetes tipo 1 de entrar en un programa de cribado para evaluar su predisposición a padecer la enfermedad.

Otros factores que tendrán que tener en cuenta las administraciones sanitarias a la hora adoptar decisiones con teplizumab y valorar su coste beneficio son la creciente incidencia de diabetes tipo 1 y el precio del medicamento que se apruebe en cada país, teniendo en cuenta que el de los anticuerpos monoclonales suele ser alto, reflexiona Vives-Pi.

Preguntas sin respuesta

Este biológico, que acerca la promesa de prevenir la diabetes tipo 1, genera muchas preguntas. El experto del Ciberdem apunta que si bien retrasar la aparición de la diabetes y por consiguiente, la exposición a hiperglucemia, debería redundar en un retraso en la aparición de complicaciones, “se desconoce cuál es la evolución a más largo plazo de las personas tratadas o qué puede conseguir la administración de una nueva ronda de tratamiento”.

El desarrollo clínico de teplizumb continúa y en este momento se investiga en el el ensayo de fase III Protect en niños y adolescentes recién diagnosticados de diabetes tipo 1. Vives-Pi anuncia que este estudio responderá a una cuestión fundamental, y es si este fármaco es capaz de revertir la diabetes tipo 1.

Pero quedan más: “¿Un segundo ciclo del fármaco puede seguir retrasando el diagnóstico? ¿Abre teplizumab la puerta a terapias combinadas y a nuevos fármacos capaces revertir la diabetes tipo 1 a los pacientes ya diagnosticados?”, se pregunta la experta del IGTP.

Más investigación

Ya hay diversas moléculas en fase avanzada de investigación, que tienen como objetivo prevenir la diabetes o evitar la progresión en personas con un inicio reciente de la enfermedad.

“Más próximos a ver la luz hay un anticuerpo monoclonal anti-TNF y un inhibidor de los receptores de IL-8, CXRC1 y CXRC2, que podrían ser aprobados en los próximos dos o tres años”, expone el investigador del Ciber. “Los resultados que se obtengan con estos tratamientos que actúan sobre el sistema inmunológico y la inflamación nos permitirán conocer mejor si pueden ser suficientes por si solos o si va a ser necesario combinarlos con estrategias orientadas a regenerar las células beta ya destruidas”.

Junto con los anticuerpos monoclonales, otros enfoques en inmunoterapia incluyen terapias celulares, nanopartículas, citocinas y terapias combinadas. Porque Vives-Pi comprende que “para una curación definitiva, hace falta detener la respuesta autoinmunitaria y restaurar la masa de células beta perdidas”. Por este motivo, “las estrategias de medicina regenerativa deben ir de la mano de las inmunoterapias”.

Más allá de la terapéutica, Gómez Touriño remarca el interés de otras líneas de investigación, como los proyectos centrados en desentrañar los mecanismos moleculares de la enfermedad y comprender su origen para interferir en su desarrollo, como los estudios sobre microbiota, linfocitos T autoreactivos y estrés de las células beta, entre otros.

También de la investigación en biomarcadores, para identificar a las personas de riesgo de desarrollar la enfermedad y para ayudar predecir la respuesta de los tratamientos en desarrollo.

La investigadora del Cimus comprende que el desarrollo de esta inmunoterapia pone de relieve la importancia de la financiación de los estudios. “La aprobación del teplizumab es fruto del esfuerzo de muchos años de investigación por parte de laboratorios básicos y clínicos para transferir los resultados a los pacientes y sus familiares”.

Una apuesta por la investigación que, recuerda, ha permitido dar con la primera terapia modificadora: “Desde el descubrimiento de la insulina hace 100 años, la inyección de esta hormona ha sido el único tratamiento real para los pacientes; pero la insulina no actúa sobre las causas de la enfermedad, que es ataque del sistema inmunitario, sino sólo sobre sus efectos”.  Naiara Brocal (DM)

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