Identifican nuevos biomarcadores de resistencia a inhibidores de ciclinas en cáncer de mama
Pueden ser detectados en una muestra tumoral previa al inicio del tratamiento, hecho de máxima utilidad, y podrían mejorar la estrategia terapéutica.
El perfil biológico basal, la elevada expresión de la proteína p16 y la pérdida de una copia del gen RB1 ayudarían a identificar la resistencia a los inhibidores de ciclinas, actualmente aprobados para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos (ER+), hecho de gran importancia dado que un nada despreciable número de afectadas por este tumor no obtienen respuestas farmacológicas adecuadas, según publica el último número de Nature Communications.
En estos momentos, los tratamientos combinados de inhibidores de las ciclinas CDK4/6 y terapia endocrina se han impuesto como terapia de primera línea en tumores avanzados de mama receptores hormonales positivos (ER+) debido a su elevada eficacia. Sin embargo, entre el 15 y el 30% de estos tumores progresan rápidamente a esta combinación. De esta forma, el manejo óptimo requiere la identificación de biomarcadores que ayuden a predecir la respuesta a estas terapias, así como plantear nuevas estrategias terapéuticas para las pacientes con tumores que ya han progresado a estas terapias.
Este ha sido el objetivo de la investigación que se publica en Nature Communications, dirigida por Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapias Experimentales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), en Barcelona, y coordinada por la investigadora del mismo grupo Marta Palafox, que ha servido para identificar posibles biomarcadores de resistencia, que todavía no se aplican en la práctica clínica.
Identificación en distintas etapas
Según Serra, “los resultados ofrecen nuevos conocimientos sobre la predicción de la resistencia tanto primaria como adquirida a los inhibidores de CDK4/6 y las estrategias terapéuticas posteriores a la progresión”.
En pacientes de cáncer de mama metastásico ER+, la combinación de los inhibidores de CDK4/6 con la terapia endocrina es el tratamiento habitual. Sin embargo, hay pacientes que presentan resistencia a esta combinación y en otras, la enfermedad progresa al cabo de pocos meses.
“Es importante identificar este grupo de pacientes que probablemente no se beneficiará de los inhibidores de CDK4/6 para ofrecerle tratamientos alternativos más efectivos. Carecemos de biomarcadores que nos ayuden a identificar a estas pacientes, pero nuestro trabajo ofrece esta posibilidad a través del análisis de sus tumores antes de iniciar el tratamiento”, señala Palafox.
Para identificar los potenciales biomarcadores, el equipo del VHIO ha generado y analizado un panel de 37 modelos de tumores derivados de pacientes, utilizando enfoques genéticos, transcriptómicos y proteómicos.
Los datos preclínicos apoyan resultados publicados por Aleix Prat, del Idibaps, que identifican los tumores ER+ que tienen intrínsecamente un subtipo basal como resistentes a los inhibidores de CDK4/6. “Varios estudios demuestran que la detección de ER no es suficiente para predecir la dependencia de los tumores ER+ a esta vía de proliferación, así como que los perfiles de expresión génica son de gran ayuda para clasificar mejor estos tumores”, aclara Serra.
Con los datos obtenidos se pudo observar que la sobreexpresión de la proteína p16 está asociada con una actividad antitumoral reducida de los inhibidores de CDK4/6 tanto en xenoinjertos derivados de pacientes como en pacientes de cáncer de mama ER+. “Este fenómeno podría ser debido a que la sobreexpresión de la proteína p16 limita la unión del fármaco a su diana, como se ha comprobado en un estudio paralelo en colaboración con el grupo de Sarat Chandarlapaty, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York”, explica la especialista que subraya que otro biomarcador que ha sido identificado es la pérdida de una copia del gen RB1.
“Esta pérdida ayuda a identificar a las pacientes que desarrollarán una resistencia adquirida y que también predice un mal pronóstico”, añade Palafox quien coincide con Serra en que uno de los hechos más destacables para la clínica: “es posible detectar los biomarcadores en una muestra tumoral previa al inicio del tratamiento. Esto es muy importante porque de esta forma sería posible mejorar la estrategia terapéutica a seguir con estas pacientes”.
El trabajo también exploraba si la combinación de un inhibidor de PI3K con un inhibidor de CDK4/6 tenía potencial terapéutico en el cáncer de mama ER+.
Según Palafox, los datos que hemos obtenido demuestran que esta combinación “tiene actividad antitumoral independientemente de la mutación en los genes PIK3CA, ESR1 o RB1, en ensayos preclínicos de desescalada de fármacos u omitiendo la terapia endocrina”.
Perfilar primeras líneas
Este fenómeno, según Serra, “puede ser una estrategia de tratamiento de primera línea adecuada para los pacientes que albergan la pérdida de una copia de RB1”.
Nuria López-Bigas, jefa del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona; Aleix Prat, jefe del Grupo de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en Tumores Sólidos del Idibaps, han colaborado en el desarrollo de la investigación con algunos de los análisis genómicos que se realizaron.
Otro equipo crítico en este trabajo ha sido el grupo de Cáncer de Mama del VHIO y de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, en Barcelona, con la labor de Cristina Saura y Meritxell Bellet, así como de Mónica Arnedos, del Instituto Gustave Roussy de París. Pere Ïñigo
